Simpang Siur Klorokuin

Klorokuin (dan hidroksiklorokuin) sedang naik daun. Di tengah serangan SARS-CoV-2, obat anti malaria ini sedang menemukan popularitasnya. Pasca pernyataan Joko Widodo  tentang impor klorokuin, berbondong-bondonglah masyarakat mencari klorokuin baik secara offline maupun online. Prinsip ekonomi sedang bermain. Alhasil, harga klorokuin meningkat berlipat-lipat. Persis yang terjadi sebelumnya pada masker dan ethanol.

Pun, setelah pengumuman tersebut, kegaduhan lain muncul. Ada yang mengatakan bahwa klorokuin adalah obat corona yang ampuh. Ada pula yang berkata, klorokuin belum teruji secara klinis. Tulisan ini mencoba menjawab beberapa polemik seputar penggunaan klorokuin dalam terapi COVID-19.

Apa itu klorokuin dan hidroksiklorokuin?

Semula, klorokuin diketahui sebagai antimalaria. Belakangan, dikarenakan efek antiinflamasi yang dimilikinya, klorokuin juga digunakan sebagai terapi pada beberapa kondisi autoimun, seperti rheumatoid arthritis dan lupus.

Klorokuin merupakan obat yang telah dikenal sejak lama. Obat ini merupakan derivat dari kinin. Kinin adalah senyawa alkaloid yang pertama kali diekstraksi pada tahun 1820 dari kulit batang pohon kina yang diambil dari Amerika Selatan. Tanaman ini dibawa ke Indonesia saat zaman kolonialisasi Belanda. Adalah benar bahwa pohon kina mengandung kinin, tetapi tidak mengandung klorokuin. Pada tahun 1934, oleh peneliti Jerman, klorokuin berhasil disintesis secara kimia dan mulai digunakan sebagai antimalaria.

Adapun hidroksiklorokuin adalah derivat dari klorokuin. Terjadi substitusi satu atom hidrogen dengan gugus hidroksil pada gugus metil terminal pada struktur kimianya. Substitusi ini menyebabkan tingkat toksisitas senyawa ini lebih minimal dibandingkan senyawa induknya, klorokuin.

Sebagai antimalaria, kedua obat ini bekerja membunuh Plasmodium sp. yang merupakan parasit penyebab malaria. Mikroba ini merusak hemoglobin pasien, sehingga mereka yang menderita penyakit ini pasti akan merasakan kelelahan luar biasa dengan penampakan pucat. Setelah masuk ke dalam darah manusia melalui gigitan nyamuk Anopheles betina, parasit ini akan masuk ke dalam sel darah merah dan "memakan" hemoglobin. 

Hemoglobin sendiri terdiri atas 2 komponen utama yaitu heme dan globin. Heme bersifat toksik terhadap Plasmodium sp. Untuk menghindari efek toksik heme terhadap dirinya, Plasmodium akan mengubah heme menjadi hemozoin yang notabene tidak beracun bagi dirinya. Aktivitas klorokuin dan hidroksiklorokuin sebagai antimalaria dikaitkan dengan efek obat ini dalam menghambat perubahan heme menjadi hemozoin. Dengan mekanisme ini, maka heme akan terakumulasi di dalam parasit yang pada akhirnya membunuh dirinya.

Kedua obat ini juga dapat mengubah pH vakuola makanan Plasmodium dari asam menjadi basa. Perubahan pH ini menyebabkan proses-proses fisiologis parasit tidak berjalan sebagaimana mestinya. Belakangan, akibat permasalahan resistensi, obat ini perlahan menunjukkan penurunan efikasi terhadap Plasmodium.

Amankah klorokuin dan hidroksiklorokuin?

Setiap obat pasti memiliki efek samping. Begitu pula klorokuin. Yang berbeda adalah berat tidaknya efek samping yang terjadi. Klorokuin diketahui memiliki efek samping yang beragam mulai dari ringan sampai berat. Mual, muntah, dan gangguan pencernaan menjadi keluhan yang sering dilaporkan. 

Adapun efek samping yang lebih berat dikaitkan dengan toksisitasnya pada penglihatan (merusak retina) dan gangguan jantung (pemanjangan interval QT pada elektrokardiogram). Walaupun efek samping klorokuin dan hidroklorokuin relatif lebih rendah dibandingkan dengan obat-obat yang sejenis, misalnya kuinidin, (1) tetap dianjurkan untuk tidak menggunakan obat ini tanpa anjuran dokter.

Terkait hal ini, kombinasi obat-obatan lain dengan efek samping yang mirip akan semakin memperburuk keadaan. Sebuah artikel (2) yang meneliti tentang pemberian kombinasi hidroksiklorokuin dan azithromisin pada pasien COVID-19 mendapatkan kritikan tajam (3) karena beberapa hal. Terlepas dari kritikan terhadap kelemahan metode penelitian yang dilakukannya, salah satu kritikan dikaitkan dengan fakta bahwa azitromisin (antibiotik makrolida) juga memiliki efek samping pada jantung (pemanjangan interval QT), sehingga dapat memperburuk efek kardiotoksisitas dari klorokuin atau hidroksiklorokuin.

Bagaimana efek klorokuin  dan hidroksiklorokuin terhadap SARS-CoV-2?

Lantas, apakah benar klorokuin memiliki efek membunuh SARS-CoV-2, virus penyebab COVID-19? Jawabannya iya, tetapi efek ini hanya ditunjukkan oleh beberapa penelitian yang dilakukan secara in vitro. 

Setelah merebaknya COVID-19, beberapa penelitian kemudian mempublikasikan hasilnya. Salah satu penelitian menyebutkan bahwa hidroksiklorokuin menunjukkan efek penghambatan SARS-CoV-2 secara in vitro (4). Penelitian lain juga mengonfirmasi hal yang sama (5,6). Penelitian-penelitian tersebut juga melaporkan adanya superioritas hidroksiklorokuin terhadap klorokuin dalam membunuh SARS-CoV-2 pada uji kultur.

Berita buruknya, sejak dulu, klorokuin memang menunjukkan efek sebagai anti dari banyak virus. Namun, efek ini selalu saja berakhir di uji-uji in vitro. Sebagaimana direview oleh Touret dan de Lamballerie, berkali-kali obat ini dicobakan pada manusia sebagai antivirus, tetapi tidak memberikan hasil yang memuaskan (3).

Sampai sekarang, baik klorokuin dan hidroksiklorokuin belum memiliki data uji klinik yang memadai terhadap SARS-CoV-2. Meskipun ada, data tersebut sayangnya tidak dapat diakses (3) atau dianggap belum memadai untuk menjadi dasar rekomendasi obat ini sebagai terapi COVID-19.

Informasi terakhir, uji klinik fase 1 untuk klorokuin, hidroksiklorokuin dan azitromisin sepertinya segera dimulai di New York. Uji klinik ini akan dimulai pada Selasa, 24 Maret 2020 (7). Mari berharap agar setiap uji yang dilakukan dapat memberikan hasil yang menggembirakan.

Bagaimana mekanisme aksi klorokuin terhadap SARS-CoV-2?

Klorokuin diketahui menghambat proses glikosilasi (pengikatan gugus karbohidrat) Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2). Hal ini mencegah terbentuknya ACE2 yang fungsional. Mengingat bahwa ACE2 adalah entry SARS-CoV-2 saat memasuki sel (8), maka penghambatan glikosilasi ACE2 ini akan meminimalkan pengikatan SARS-CoV-2 ke sel tubuh.

ACE2 memiliki kesamaan homologi dengan ACE, enzim yang bertanggung jawab dalam konversi angiotensin 1 menjadi angiotensin 2. Meskipun begitu, ACE2 tidak dipengaruhi aktivitasnya oleh obat-obat ACE inhibitor (kaptopril cs.). Di dalam tubuh, salah satu fungsi ACE2 yang telah teridentifikasi adalah keterlibatannya dalam metabolisme angiotensin 2 menjadi metabolit-metabolit yang justru merupakan anti-angiotensin 2 (9). 

Mekanisme aksi lain yang diajukan terkait dengan kemampuan kedua obat ini dalam membunuh SARS-CoV-2 adalah melalui meningkatkan pH intraorganel sel inang, misalnya endosome dan lisosom. Kemampuan ini dapat mengganggu replikasi virus.

Apakah klorokuin telah ditetapkan sebagai obat COVID-19?

Untuk menjawab pertanyaan ini, sebaiknya kita merujuk pada pernyataan resmi otoritas terkait. World Health Organization (WHO), pada tanggal 13 Maret 2020, menyampaikan pandangannya tentang penggunaan klorokuin dan hidroksiklorokuin dalam terapi infeksi SARS-CoV-2 (10). Alih-alih telah memasuki uji klinik, kedua obat ini justru masih berkutat pada pengayaan data pada hewan coba (uji preklinik). 

Artinya, masih terlalu prematur jika berkata bahwa kedua obat ini ampuh dalam mengobati COVID-19. Jikapun ada data-data yang menunjukkan harapan, maka tidak perlu mengklaim secara berlebihan sebelum pernyataan resmi dari otoritas dirilis.

Kesimpulan

Sampai saat ini, belum ada obat pilihan utama untuk mengatasi infeksi virus ini. Klorokuin dan hidroksiklorokuin BELUM DAPAT diklaim menjadi pilihan obat COVID-19. Semua masih dalam tahap pengujian dan pengembangan. Tidak perlu bersikap panik membeli klorokuin dan hidroksiklorokuin berbutir-butir yang justru akan membawa bahaya baru saat dikonsumsi tak sesuai aturan.

Namun, bukan berarti penyakit ini tidak bisa disembuhkan. Angka kesembuhan jauh lebih tinggi dibandingkan dengan angka kematian. Patuhilah himbauan pemerintah. Jaga kesehatan diri. Tetap waspada. Dan percayalah, para tenaga kesehatan terus bekerja dengan performa terbaik demi melihat senyuman pasien merekah kembali.

Manchester,
Maret, 2020

Referensi

1. https://www.who.int/malaria/mpac/mpac-mar2017-erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf 
2. Gautret, P, Lagier JP, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020. 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
3. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020;177:104762. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104762
4. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020;10.1093/cid/ciaa237
5. Liu, J., Cao, R., Xu, M. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;10.1038/s41421-020-0156-0
6. Sahraei Z, Shabani M, Shokouhi S, Saffaei A. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020;105945. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105945
7. https://www.forbes.com/sites/lisettevoytko/2020/03/22/new-york-to-begin-clinical-trials-for-coronavirus-treatment-tuesday-cuomo-says/#135888284203
8. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;S0092-8674(20)30229-4. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052
9. Tikellis C and Thomas MC. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) is A Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. International Journal of Peptides. 2012; doi: 10.1155/2012/256294 
10. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/RD-Blueprint-expert-group-on-CQ-call-Mar-13-2020.pdf?ua=1